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Desentrañando la adhesión bacteria: un modelo usando Bartonella henselae
Un poco de introducción
Hace aproximadamente un año y medio comencé a escribir un nuevo capítulo en mi vida. Me otorgaron una beca Marie Curie para realizar un proyecto de doctorado como parte de la Red de formación en adhesión viral y bacteriana (ViBrANT, por sus siglas en inglés). En mi blog anterior, les cuento un poco más sobre mí y sobre cómo fue el proceso para involucrarme en esta emocionante experiencia.
En el Instituto de Microbiología Médica. Frankfurt am Main – Alemania
¿Por qué enfocarse en la adhesión de patógenos?
Los científicos tienen una difícil tarea en la lucha contra los agentes infecciosos. Principalmente porque estos escurridizos microagentes han desarrollado estrategias para esconderse del sistema de protección humano (sistema inmune), han adquirido habilidades eficaces para resistir a los medicamentos (resistencia antimicrobiana) y han adaptado múltiples herramientas de respaldo para alcanzar su objetivo principal… nuestras células.
Pero los científicos no se rinden en la búsqueda de tratamientos alternativos y enfoques más exitosos para combatir agentes infecciosos. Entre estas nuevas aproximaciones, surge la idea de bloquear el paso inicial y crítico para el desarrollo de la infección: la adherencia de los patógenos a la célula humana. Parece una idea interesante, ¿no? Evitar que el patógeno se ancle a la célula humana, permitiría la eliminación del agente infeccioso de una manera más “natural” previniendo la aparición de enfermedades. Pero aplicar esta estrategia para combatir infecciones es mucho más complicado de lo que suena. El propósito de mi proyecto es aportar información en este campo, describiendo los mecanismos involucrados en la unión del patógeno a las células humanas usando un modelo bacteriano.
Bartonella henselae pierde la capacidad de adherirse a las células humanas cuando BadA no esta presente
Modelo bacteriano para la inhibición de la adhesión
La búsqueda de estrategias que interfieran con el anclaje del patógeno a la célula huésped, es un desafío y esto se debe principalmente a que las bacterias poseen una caja de herramientas con muchos instrumentos dedicados a este propósito. Si uno de los instrumentos falla por algún motivo, la bacteria tiene uno de repuesto que reemplaza su función.
Ahora, es transcendental desarrollar una mejor comprensión del proceso de adhesión si el objetivo es prevenir la infección bacteria a través del bloqueo del anclaje a las células humanas. Aquí es donde entra en juego Bartonella henselae (el agente responsable de la enfermedad del arañazo de gato). Investigaciones han descrito anteriormente que, al eliminar solo un instrumento de su caja de herramientas (una proteína llamada BadA), Bartonella reduce significativamente su capacidad de unirse a las células humanas. Este hecho hace de Bartonella un modelo atractivo para estudiar la factibilidad del bloqueo de la adhesión bacteriana con miras a la prevención y tratamiento de infecciones.
Dos participantes juegan un rol en la adhesión: bacteria y célula humana
Fibronectin (red verde) presente en la superficie de las células
En el proceso de adhesión, las proteínas bacterianas usan un “colaborador” proveniente de las células humanas… No me malinterpreten, esto no significa que las células humanas estén ayudando en el proceso de infección, pero las bacterias toman ventaja de estructuras que ya están presentes en nuestro ambiente celular. La bacteria se adhiere a estas estructuras vía mecanismos bioquímicos y evita ser arrastrada fuera del organismo por las fuerzas mecánicas presente naturalmente en nuestro entorno tisular.
Estos colaboradores involuntarios son principalmente proteínas de la matriz extracelular (MEC). Las MEC son estructuras presentes en la parte superior de nuestras células y su principal función es organizar las células en el tejido. Estas estructuras son el objetivo preferido para la adherencia bacteriana porque se distribuyen en todas partes, en todos los tejidos. Entre el grupo de proteínas de MEC está la fibronectina, una proteína que previamente ha sido descrita como “objetivo dulce” para muchas otras bacterias patógenas en el proceso de adherencia.
¿Cómo empezar a descifrar el acertijo de la adherencia bacteriana?
Juntando todo lo dicho, tenemos dos posibles participantes en este proceso de adhesión bacteriana: BadA, una proteína bacteriana de Bartonella y fibronectina, una proteína estructural del ambiente celular. Sin embargo, aún no entendemos cómo interactúan exactamente estas dos proteínas y si al bloquear esta colaboración, podremos detener la enfermedad. Este es el momento en que el conocimiento y la creatividad juegan un papel para resolver el rompecabezas. Si ésta fuera tu oportunidad, ¿cómo lo harías?
Ensayo para la detección de adherencia entre Bartonella y fibronectina
Durante este año y medio, he probado diferentes enfoques para evaluar en qué parte específica estas dos proteínas complejas interactúan (BadA y fibronectina). Para hacerlo, corté una de estas proteínas en partes más pequeñas con la finalidad de evaluar qué fragmento es crucial para el proceso de adhesión bacteriana. Afortunadamente, encontramos que cuando falta una sección de esta proteína, la unión de la bacteria a las células disminuía.
Pero, ¿es la fibronectina la única estructura importante para soportar la adhesión o hay otras proteínas humanas interactuando con Bartonella? Para responder a esta pregunta, utilicé herramientas genéticas (CRISPR Cas) para eliminar la fibronectina de las células humanas. La idea de esta prueba fue confirmar la importancia de este colaborador celular mediante un enfoque de pérdida de función. Los resultados han demostrado que cuando las células humanas no tienen fibronectina, Bartonella reduce su unión a la célula huésped.
Hasta ahora los resultados obtenidos han sido muy interesantes: hemos identificado secciones importantes para la interacción de BadA y fibronectina; y también hemos demostrado que la fibronectina es un colaborador importante en la unión bacteriana a la célula humana. Pero ¿se podrá prevenir la infección mediante el bloqueo de la interacción con medicamentos dirigidos?, ¿sacará la bacteria otro instrumento de su caja de herramientas para reemplazar al que ha fallado y continuar con la infección?
Aún hay muchos pasos por seguir….
Todavía hay mucho por hacer y con el conocimiento generado hasta ahora estamos en la vía para describir el camino que Bartonella sigue en su anclaje a las células humanas. Para los siguientes pasos, queremos bloquear estas regiones proteicas específicas usando moléculas sintéticas (“anti-ligandos”), con ésto se desea evaluar la factibilidad de prevenir la enfermedad al inhibir la unión de Bartonella a las células humanas.
Se espera que el conocimiento generado a partir de este proyecto, proporcione una idea de la aplicación de las estrategias de inhibición de adhesión en el tratamiento de enfermedades infecciosas con un pronóstico difícil.
Muchos colaboradores en el proceso de descubrimiento y aprendizaje
Grupo de trabajo en el Instituto de Microbiología Médica. Frankfurt am Main-Alemania
El proceso creativo para desentrañar la adhesión de Bartonella a las células humanas ha tenido hasta ahora muchos colaboradores involucrados, comenzando con mi supervisor y colegas en el Instituto de Microbiología Médica, y continuando con los entrenamientos que he recibido de los miembros del equipo de ViBrANT y otros grupos de investigación externos en el Hospital Universitario de Frankfurt.
La oportunidad de compartir puntos de vista con otros investigadores, aprender diferentes formas de abordar una pregunta científica y la perspectiva de armar redes de trabajo multidisciplinarias, han sido una de las mejores partes de esta experiencia de investigación hasta el momento.
Comparte tu pasión, comparte tu ciencia
El intercambio de ideas es una de las mejores formas de expandir conocimiento y evaluar problemas desde una perspectiva diferente. Durante esta aventura de doctorado, he tenido la desafiante oportunidad de presentar mi trabajo en conferencias científicas en Glasgow (Reino Unido), París (Francia) y Leipzig (Alemania) recibiendo grandes aportes de expertos en el campo de la biología. Además tuve la gratificante oportunidad de discutir sobre mi investigación con una audiencia joven y entusiasta de una escuela secundaria en Frankfurt (Alemania).
Presentando mi investigación el congreso FEMS (Glasgow), la conferencia ICBEP (Paris) y estudiantes de colegio (Frankfurt)
La única forma de hacer un gran trabajo es amar lo que haces. Si no lo has encontrado aún, sigue buscando. No te conformes
-Steve Jobs
Hasta el momento, este capítulo de doctorado ha tenido muchas experiencias desafiantes y alentadoras. Estoy ansiosa por ver que está por venir en los próximos años.
Hasta la próxima vez.
Diana Vaca